La Biblioteca ha sede nel Palazzo Mattei di Giove. Al secondo piano sono situate le sale di lettura e gli uffici, mentre al piano terra, con accesso dal secondo cortile, si trova l'Emeroteca. I servizi di informazione e i cataloghi in linea sono disponibili sia al secondo piano che in Emeroteca. I cataloghi cartacei e il servizio di prestito sono disponibili solo al secondo piano. I depositi librari occupano vari spazi all'interno dello stesso edificio.

Il PALAZZO
Palazzo Mattei di Giove, noto anche come Palazzo Antici-Mattei, fu costruito per volere di Asdrubale Mattei, marchese di Giove, che ne affidò la realizzazione a Carlo Maderno. I lavori, iniziati nel 1598, furono portati a termine in circa venti anni. L'edificio fu l'ultimo ad essere costruito dei cinque palazzi costituenti l'"insula Mattei". In mattoni e travertino, ha facciate di forme tardo-cinquecentesche, a tre piani, rifinite da un cornicione ornato con i motivi araldici della famiglia ed è coronato da un'altana con loggiato

I due cortili e la scala del palazzo sono ornati da sculture, rilievi e vasi antichi, in gran parte provenienti dagli scavi archeologici compiuti nei possedimenti della famiglia Mattei. Il complesso delle antichità ancora conservate al suo interno costituiva una delle raccolte di marmi antichi più preziose tra quelle private esistenti a Roma
Le sale del palazzo, soprattutto quelle del piano nobile, che ospitano il Centro di studi americani, hanno volte dipinte dai più eminenti artisti attivi a Roma nel primo Seicento, quali Francesco Albani, Giovanni Lanfranco, Antonio Pomarancio, Pietro da Cortona. I quadri che ornavano le numerose sale e la galleria sono oggi conservati presso la Galleria Nazionale d'arte antica a Palazzo Barberini.
Il palazzo è noto anche per aver ospitato durante il suo soggiorno romano Giacomo Leopardi, nipote della principessa Antici Mattei. All'ultimo piano del palazzo è visitabile lo studiolo dove risiedeva il poeta.
Nel palazzo hanno sede anche la Discoteca di stato, l'Istituto storico per l'età moderna e contemporanea e il Centro Studi Americani.

Su Palazzo Mattei di Giove cfr.: Claudio Varagnoli, Eredità cinquecentesca e apertura al nuovo nella costruzione di palazzo Mattei di Giove a Roma, in "Annali di architettura", 1998-1999, nn. 10-11

Sul palazzo e la zona circostante cfr.: Michelangiolo Prunetti, L'osservatore delle Belle Arti in Roma ossia Esame analitico de' monumenti antichi, e moderni spettanti alla pittura, scultura, e architettura tuttora esistenti nelle chiese, gallerie, ville, ed altri luoghi dell'alma città di Roma. Tomo 2: Della parte occidentale di Roma, In Roma : dalli torchj di Crispino Puccinelli a S. Andrea della Valle, 1811

Sull'Insula Mattei cfr.: Insula Mattei (pieghevole a cura degli Istituti culturali che hanno sede nell'Insula, pubblicato alla fine degli anni '90)